糖尿病小鼠模型的應用與特點

糖尿病是一組以胰島素分泌缺陷或胰島素作用不足所致高血糖為特征的代謝紊亂。糖尿病的慢性高血糖狀態與長期并發癥顯著相關,即眾多器官的損害,功能障礙和功能衰竭,特別是腎臟、眼、神經、心臟和血管。

據WHO2017年數據,全球約4.25億人患有糖尿病,20-79歲的成年人中8.8%患有糖尿病。中國預計的糖尿病患者超過1.1億人(WHO2017年數據)。 尋找合適的治療手段和機制研究離不開精準的動物模型,常用的糖尿病動物模型以哺乳動物為主,其中嚙齒鼠類使用量最大。

糖尿病分型為三種,分別是Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿?。?0%)、妊娠糖尿病。Ⅰ型糖尿病是由于胰島β細胞功能衰竭所致,易發生糖尿病急性并發癥,如酮酸中毒;Ⅱ型糖尿病是一組發病機制僅部分獲知的復雜代謝紊亂,它包括不同程度的β細胞功能降低,周圍組織胰島素抵抗以及肝糖代謝異常。主要病理特征是胰島素分泌障礙和在肝臟,脂肪組織和骨骼肌中的胰島素抵抗,這些病理生理異常將導致葡萄糖代謝失衡,血糖升高。

不同糖尿病小鼠模型的優缺點

類型 優點 缺點
自發突變

基因自發突變引起Ⅱ型糖尿病與人類Ⅱ型糖尿病特征相同

大多數近交系小鼠模型基因背景穩定,飼養環境可控制,利于分析多因素疾病基因

數據穩定性強,樣本需求小

Ⅱ型糖尿病模型為近交系,遺傳穩定,發 病由基因決定,與人類發病機制不同

不易獲得,成本較高

胰腺功能障礙動物會因酮酸癥引起死亡

飲食誘導

營養過剩引起伴隨肥胖的糖尿病模型,與人類癥狀相同

避免有毒化學物質損傷其他器官

長時間的飲食誘導

非直接的飲食引起基因正常動物高血糖,不適用于葡萄糖代謝參數篩選抗糖尿病藥物

化學誘導

選擇性損傷胰腺β細胞,α細胞正常

殘留的胰島素分泌使動物延長不給于胰島素的存活時間

酮酸癥及致死較少

相對便宜,容易制作

化學誘導動物模型穩定性差,因β細胞自 身修復誘導可逆,長期實驗需檢測β細胞功能

化學誘導會損傷其他組織

數據不穩定,血糖會過高

手術誘導

避免有毒化學物質損傷其他器官

評價人類因胰腺β細胞大量減少引起的2型糖尿病

因切除外分泌部引起其他消化液問題

同時切除α細胞引起低血糖

致死率高

基因修飾

在體內研究單基因功能

可敲除糖尿病相關多基因

技術要求高、繁育與飼養要求高

篩選實驗成本高

Ⅰ型糖尿病小鼠模型

NOD/ShiLtJ

應用:Ⅰ型糖尿病、高血糖、低胰島素血癥、傷口治愈不良、胰島移植研究

特點:4-5周出現胰島炎(與人類比較早),胰島周邊出現淋巴細胞,隨后大量白細胞(主要為CD4+及CD8+T細胞)進入整個胰島,最后β細胞功能衰竭,出現糖尿病癥狀;

雌性在12周左右胰腺胰島素下降明顯(雄性比雌性遲幾周),血糖水平上升到大于250mg/dl;在24-30周90%胰島β細胞被破壞,雌性更易發展為糖尿?。?0%),雄性為50%-60%;

NOD小鼠出現典型的糖尿病癥狀(高血糖、糖尿、多尿),對酮酸中毒抵抗性強,糖尿病發病后可存活2-4周,死于脫水而非酮酸中毒;

小鼠缺乏溶血補體,聽力嚴重受損,3月齡時已有嚴重的漸進性耳聾;

生活環境、健康狀況和飲食對基因外顯率會產生強烈影響,由于雌性癥狀產生較早 且發病率較高,因此應用更廣泛;

MHC單元型對NOD小鼠感染糖尿病起主要作用;

許多種細胞因子中的免疫缺陷和定向突變已回交到了NOD/ShiLtJ的近交系背景上。

C57BL/6-Ins2?Akita/J

應用:Ⅰ型糖尿病、非肥胖型糖尿病、胰島移植、高血糖、血內胰島素不足

特點:C57BL/6-Ins2Akita/J非肥胖糖尿病模型,無胰島炎;

攜帶人胰島素前體基因,雄性比雌性嚴重;

3-4周多飲、多尿,循序漸進的高胰島素血癥并最終發展為高血糖;

谷胱甘肽轉移酶在上皮細胞中表達水平上升,12周產生漸進性視網膜異常;

可用于外源胰島素的使用,用于移植實驗。

NOD.129S2(B6)-Casp1tm1Sesh?Casp4del/LtJ

應用:Ⅰ型糖尿病、研究糖尿病導致的炎癥過程中IL1和IL18細胞因子的模型

特點:注入完全佐劑的剛斷奶的小鼠純合子和用小劑量鏈脲霉素治療的前期糖尿病年輕雌性,行為與對照鼠(野生型、雜合子或NOD/Lt)相似。

Ⅱ型糖尿病小鼠模型

BKS.Cg-Dock7m +/+?Leprdb/J(瘦素受體缺乏)

應用:Ⅱ型糖尿病、高血糖、傷口治愈不良、胰島素抗藥性、糖尿病型肥胖

特點:BKS-db純合子在4周開始發胖貪食,兩周出現胰島素抵抗及高胰島素血癥,4-8周因β細胞障礙開始出現高血糖,3-4個月血糖高峰期,壽命為8-10個月;

純合突變小鼠貪食、煩躁、干渴且多尿。BKS背景下,疾病很嚴重而導致血糖不受控制的升高和生產胰島β細胞的胰島素嚴重枯竭。外源性胰島素無法控制血糖水平和葡萄糖異生酶活性的升高;

BKS-db雜合子的體重、血糖和血漿胰島素都正常,代謝效率提高并且能比對照小鼠活的更長。

B6.BKS(D)-Leprdb/J (瘦素受體缺乏)

應用:短暫性Ⅱ型糖尿病、糖尿病型肥胖、高胰島素血癥、傷口治愈不良、胰島素抗藥性、暫時性高血糖

特點:純合子小鼠在3至4周左右開始發胖,10-14天血漿胰島素水平開始上升,4至8周血糖水平開始上升;

患病小鼠貪食、煩躁、口渴、多尿。B6背景使它們在18至20個月的壽命中都存在胰島β細胞代償性增生和連續的高胰島素血癥;

db雜合子的體重、血糖和血漿胰島素都正常,代謝效率提高并且能比對照小鼠活得更長。

B6.Cg-Lepob/J(瘦素缺乏)

應用:短暫性Ⅱ型糖尿病、糖尿病型肥胖、高胰島素血癥、傷口治愈不良、胰島素抗藥性、暫時性高血糖

特點:B6背景ob/ob攝食多、低消耗,4周開始發胖,可達到正常野生型對照鼠體重的3倍;

3-4周出現高血糖,伴隨攝食多、胰島素抵抗及肥胖、暫時性高血糖,14-16周開始減弱;

BKS背景ob/ob,糖尿病表型嚴重并會致死;

給肥胖的純合子注射瘦素能明顯減輕體重,減少食物攝入,增加能量消耗,并且能夠恢復雄性生育能力。

C57BL/6J DIO

提供高脂飼料可引發高脂、高血糖、高胰素

應用:飲食導致的中度高血糖、飲食導致的高胰島素血癥、飲食導致的糖尿病型肥胖、飲食導致的Ⅱ型糖尿病

人類與小鼠模型對比
糖尿病表型 人類 B6.Ob BKS.db B6 DIO
誘導或自發突變 自發突變 自發突變 自發突變 飲食誘導
發病時段 成年 幼時 幼時 成年
性別 M,?F M,?F M,?F M
高胰島素血癥 中度 嚴重 中度(短暫的) 溫和
葡萄糖不耐受
高血糖 中度(短暫的) 嚴重 溫和/?中度
胰島萎縮 可變的 否(僅增生)
影響傷口愈合
腎病 是(溫和)

肥胖小鼠模型

肥胖往往先于糖尿病幾年、十幾年或二十幾年,重度肥胖者發生糖尿病幾率比正常體重者增加10倍,75%的Ⅱ型糖尿病誘因為肥胖,但不意味著所有肥胖者都會發展為糖尿病。

B6.129S7-Ldlrtm1Her

應用:動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥;代謝研究、類脂物質的代謝等,還可飲食誘導肥胖伴糖尿病

特點:Ldlr突變純合小鼠血清膽固醇水平升高到200-400mg/dL,飼喂高脂飼料時,膽固醇可高達2000mg/dL以上,而正常小鼠血清膽固醇水平約為80-100mg/dL。

B6.129P2-Apoetm1Unc

應用:飲食誘導的非糖尿病型肥胖模型、高脂血癥、腦梗塞、AD

特點:APOE小鼠血漿膽固醇水平明顯上升,且不受年齡及性別影響;

3月齡在主動脈附近發現脂肪紋,這將對機體造成損害,這種損害會隨年齡增長和脂質減少而增加;

17月齡時小鼠腦內將出現脂瘤性纖維瘤,同時還有脂質小球和泡沫細胞;

對應激、學習與記憶受損、突出損傷都有反應。

B6.129S4-Itgamtm1

應用:成年型非糖尿病型肥胖

特點:在炎癥過程中,小鼠整合素αM表達缺失,中性粒細胞活化減少;

純合小鼠對大腦缺血敏感度降低,對泰素介導的基因表達應答降低。

B6;129S-Tnftm1Gkl

應用:非糖尿病型肥胖模型

特點:純合突變小鼠淋巴結和淋巴集結發育正常,小鼠外觀表型正常;

純合突變小鼠無脾B細胞濾泡,不能形成小結樹突細胞;

不肥胖的純合突變小鼠,其體重、附睪脂肪重量和體脂比都呈現中等程度下降。28周的突變雄鼠與野生對照鼠相比,胰島素、甘油三酯和瘦素水平更低;

用來誘導皮膚瘤的腫瘤壞死因子(TNF)缺失小鼠發生良性和惡性腫瘤明顯比野生型小鼠少;

結果表明TNF在脂質和葡萄糖代謝中有一定作用,但在誘導肥胖模型中并不能完全清除高血糖和血胰島素過高。

*本文參考資料來源:南京大學生物醫藥研究院

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