免疫缺陷小鼠的發展史及應用領域

免疫缺陷動物已經成為人類研究腫瘤免疫最為重要的工具。通過了解免疫缺陷小鼠的發展歷史,可以幫助我們理解免疫缺陷小鼠的特點及其相關研究的基礎知識。

一、免疫缺陷小鼠的發展史

1. Nude小鼠,1966年

科學家首次發現在C57BL/6品系中的Foxn1基因突變會導致胸腺上皮細胞發育異常,表現出沒有毛發,且致使血液中缺乏T細胞,小鼠免疫力顯著降低,但NK細胞活性增強,體液免疫能力正常,導致人類造血干細胞無法移植??捎糜谌祟惸[瘤及各種免疫缺陷疾病的研究。

2. CB17-scid小鼠,1983年

1983年科學家發現在CB17小鼠品系中的Prkdc突變首次讓人類PBMCs能夠在該小鼠品系中的移植得以極低水平的存活,但無法重建人類免疫系統。后續研究發現CB17-Scid缺乏成熟的T細胞和B細胞,但依然存在很高的NK細胞活性和固有免疫力,導致造血人類干細胞無法移植,該品系還是難以成為好的人源化小鼠模型。

3.Nod-scid小鼠,1995年

偶然的機會Shultz發現將scid突變小鼠和Non-obesediabetic(NOD)小鼠雜交后出生的NOD-scid小鼠能夠支持更多人類PBMCs或者造血干細胞移植的生長,后續研究發現該雜交品系抑制了NK細胞的活性,并且還伴隨有固有免疫系統的缺陷。該品系成為近20年應用最廣的重癥免疫缺陷型小鼠,并且和眾多不同品系雜交產生了更多的亞型小鼠。

4. IL2rg小鼠,1995年

1995年,數個獨立的實驗室報告了IL-2Rγ-chain基因位點的突變會導致小鼠淋巴系統發育不良。IL-2Rγ-chain是細胞因子IL-2,4,7,9,15和21受體的至關重要的組成部分,而其突變將導致這些細胞因子的信號傳導受阻,使得NK細胞發育嚴重受阻,且T細胞和B細胞的功能也受到極大的破壞。在后面數年中進一步得到了IL2rg-/-小鼠,在此小鼠中人類造血干細胞和PBMCs的移植變得容易了很多。

5. Rag1-/-和Rag2-/-小鼠,2000年

科學家發現Rag1基因敲除后,小鼠體內的V(D)J重組喪失,T和B淋巴細胞分化、發育被完全阻斷,使得小鼠血液中T細胞和B細胞喪失了正常的功能,引起一類嚴重的聯合免疫缺陷,同樣的表型在Rag2突變小鼠中也發生了。

二、常用免疫缺陷小鼠特征對比

三、部分重要免疫缺陷小鼠及其發展方向

1. 其中最受關注的便是NRG小鼠(Rag2,IL2rg雙敲小鼠),普遍認為是當今免疫缺陷程度最高的動物模型。將可誘導的uPA系統引入該品系,生產出URG小鼠,據研究人員表示,URG足以媲美FRG小鼠,可以重建最高80%的人類肝臟組織,用來研究HBV和HCV感染,以及藥物毒性和代謝過程。

2. NRG與Fah-/-小鼠雜交獲得的FRG小鼠成為了人源化肝臟研究領域最重要的模型,利用這個模型,使得我們研究得以研究肝臟纖維化疾病,肝臟代謝性疾病,藥物代謝途徑,肝臟腫瘤疾病,人類寄生蟲(瘧疾)和感染性疾病。

3.NOD-scid小鼠與IL2rg-/-雜交所得的品系NOG(NOD/Shi-scid,IL-2Rγnull)小鼠,與NOD/scid小鼠相比,NOG/NSG小鼠的人體細胞和組織移植存活率顯著提高,同時能夠植入更高比例的正?;虬┳內祟惣毎徒M織。另外,NOG小鼠還能滿足作為人類免疫系統模型的需求,植入人類造血干細胞后,NOG小鼠的外周淋巴組織可以產生人類T細胞。

四、免疫缺陷小鼠應用領域

1. 腫瘤學研究:腫瘤生長、腫瘤轉移、腫瘤復發及抗腫瘤藥物篩選等研究。其中BALB/cNude小鼠在建立異種移植瘤模型較常見。

2. 免疫系統研究:免疫缺陷小鼠由于免疫功能缺陷因此可以用于免疫系統中如T細胞、B細胞、NK細胞及免疫相關疾病的研究,并且BALB/cNude還可以制備高效多產的單克隆抗體。

3. 肝臟研究:主要是指肝臟再生功能,藥物代謝及肝臟相關疾病研究。

4. 感染性疾?。河捎趯Νh境細菌和病毒敏感,免疫缺陷小鼠是適用于研究病毒、細菌感染的動物模型。

本文參考資料來源:Gene&Peace

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